Get Adobe Flash player

Зависимость риска

Продемонстрированная зависимость риска возникновения пороков от дозы препарата является довольно строгим доказательством причинной связи между применением вальпроата и возникновением спинномозговых грыж. Однако до конца неясно, связан ли тератогенный эффект с общей суточной дозой или с разовой дозой. Эксперименты на животных, в которых сравнивались тератогенные эффекты при постоянном введении вальпроата и при повторных инъекциях, показали, что частота спинномозговых грыж коррелировала с пиковым уровнем препарата в сыворотке крови, связанным с дозой одной инъекции, а не с общей дневной дозой [Nau Н. et al., 1995]. На основании этих наблюдений были сделаны рекомендации по лечению вальпроатом женщин с эпилепсией, планирующих зачатие. Общая дневная доза должна быть разделена по крайней мере на 3 приема в день и уменьшена по возможности на 1 прием. Однако доза только один из факторов риска, и соответственно эти меры не предотвращают полностью вероятности развития вальпроатиндуцированной спинномозговой грыжи. Кроме того, известны случаи, когда здоровые дети рождались при лечении матери вальпроатом в дозе 2400 мг в день, а при дневной дозе, составляющей 600 мг в день, отмечались случаи рождения детей со спинномозговой грыжей [Omtzigt J. et al., 1992].

Не менее важное значение в изучении тератогенного действия противосудорожных препаратов имеют малые аномалии развития, представляющие собой структурные аномалии, которые не сопровождаются нарушением функции органа. В нормальной популяции малые аномалии развития встречаются с частотой от 4 до 14 % [Leppig et al., 1987]. Частота малых аномалий развития среди детей, рожденных от женщин, страдающих эпилепсией и получавших противосудорожные препараты в период беременности, значительно превышает популяционную [Leavitt A. et al., 1992; Gaily Е., Granstrom М., 1992]. Вероятность возникновения под действием антиконвульсантов малых аномалий, особенно лицевых дизморфий, варьирует в широком диапазоне частот от 5 до 45 % S. Koch и соавт. (1992), L. Torres и соавт. (1995) показали, что количество малых аномалий развития значительно выше среди детей женщин с эпилепсией, принимавших противосудорожные препараты, чем в контроле (5,03 и 6 % соответственно против 1,91 %). В подгруппе, находившейся на монотерапии, максимальное количество микроаномалий наблюдалось при воздействии вальпроатов (8 %), меньшее количество при действии фенобарбитала (4,5 %), фенитоина (3,6 %) и карбамазепина (3 %). Однако исследования по оценке частоты отдельных микроаномалий развития противоречивы. Исключением являются лишь гипертелоризм и гипоплазия дистальных фаланг. Высокая частота встречаемости данных признаков среди детей, рожденных от матерей, больных эпилепсией и получавших во время беременности антиконвульсанты, подтверждена во многих исследованиях [Koch S. et al., 1983; Kelly T. et al., 1984; Gaily E. et al., 1988, 1990; D’Souza S. et al., 1991]. Гипертелоризм, по данным антропометрического исследования E. Gaily и соавт. (1988) , более выражен среди детей, подвергавшихся действию фенитоина in utero. Также подтверждена связь между пренатальным воздействием фенитоина и укорочением дистальных фаланг. Степень укорочения коррелировала с сывороточным уровнем фенитоина у матерей. Значительное укорочение дистальных фаланг наблюдалось среди детей, у матерей которых сывороточный уровень фенитоина во время беременности превышал 40 моль/л. Распространенность гипоплазии дистальных фаланг составила 11 % для детей, подвергавшихся действию фенитоина, и 1 % для детей, на которых не воздействовали противосудорожные препараты

Добавить комментарий

Ссылка для мужчин: здесь можно купить дапоксетин по очень выгодной цене